商品名称：印度代购厄洛替尼 厄诺替尼 特罗凯Erlotinib Erlonat 150mg 厄洛替尼150毫克 30粒/盒 印度Natco制药中印大健康
供肿瘤科医生/医院/癌症研究所使用
厄诺替尼片中文说明书
一 药物简介
厄诺替尼是一种人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。结构上，厄诺替尼是一种喹唑啉胺，化学名称为N-（3-乙炔基苯基）-6,7-双（2-甲氧基乙氧基）-4-喹唑啉胺。厄诺替尼含有厄诺替尼盐酸盐。
盐酸厄诺替尼的分子式为C22H23N3O4.HCI，分子量为429.90。分子在25°C时的pKa为5.42。盐酸厄诺替尼微溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于乙腈、丙酮、乙酸乙酯和己烷。
盐酸厄诺替尼的水溶性与酸碱度有关，由于氨离子的作用，在酸碱度小于5时，溶解度增加。在1.4到9.6的pH值范围内，在大约2的pH值下，最大溶解度约为0.4 mg/ml。
二 药品包装
盐酸厄诺替尼150毫克。
保质期：2年
生产日期：见包装
三 临床药理作用机制
厄诺替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂。表皮生长因子受体（EGFR）参与细胞内酪氨酸激酶活性的激活，构成细胞内的信号传导，导致细胞增殖、分化、细胞存活、血管生成和侵袭/转移。这些受体在非小细胞肺癌和其他肿瘤类型中过度表达，并且这种过度表达与更具侵袭性的肿瘤活动和不良的临床结果相关。虽然厄诺替尼抑制与EGFR相关的酪氨酸激酶的细胞内磷酸化, 但其确切的抗肿瘤作用机制尚未完全确定。
四 药代动力学
吸收
厄诺替尼的生物利用度为60%，与食物同服可大幅提高到几乎100%。血浆半衰期约为36.2小时。
分布
给药后4小时出现血浆峰值，厄诺替尼约93%与白蛋白和AFPHA-1酸性糖蛋白（AAG）结合。
代谢与消除
厄诺替尼主要由CYP3A4代谢，其次由CYP1A2和CYP1A1代谢。厄诺替尼剂量排泄量的91%如下：粪便中占83%，尿中占8%。达到稳态血浆浓度需要7～8天
五 注意事项
肺毒性
间质性肺病（包括死亡）的报告很少，肺部症状一般发生在厄诺替尼起效后5天至9个月以后。在大多数情况下，与以下肺癌相关的因素有关（同时/先前的化疗、先前的放疗、先前存在的实质性肺病、转移性肺病或肺部感染）。在服用过程中有发生呼吸道症状的患者应暂停服用厄诺替尼并及时诊断，如果确诊为间质性肺炎，则应永久停止服用厄诺替尼。
肾功能衰竭
报告有发生肝肾综合征、急性肾衰竭（包括死亡）和肾功能不全的病例。其中一些是肝损伤的继发性疾病，另一些则与腹泻、呕吐和/或厌食或同时使用化疗导致的严重脱水有关。如果出现脱水，尤其是有肾功能衰竭危险因素的患者（如先前存在的肾脏疾病、可能导致肾脏疾病的医疗情况或药物，或其他易患疾病，包括高龄），应中断厄诺替尼治疗，并采取适当措施强化补液。告诉病人建议脱水患者定期监测肾功能和血清电解质。
肝毒性
在有肝功能损害的患者中，在使用厄诺替尼期间有报告肝功能衰竭和肝肾综合征（包括病死率）的病例。因此，建议定期进行肝功能测试（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶）在治疗期间的定期复查中，发现总胆红素大于3倍ULN和/或转氨酶大于5倍ULN，则应中断或暂停厄诺替尼的给药。
肝损害患者
在肝功能损害（总胆红素>ULN或肝功能分级Child-Pugh A级、B级和C级）的患者中，在厄诺替尼治疗期间需要密切监测。如果在定期的复查中发现肝功能变化严重，如总胆红素增加一倍和/或转氨酶增加三倍，应中断或停止服用厄诺替尼。
胃肠道出血：
有报道称，接受厄诺替尼治疗的患者出现肠穿孔，有时会致命。在某些病例中，很少出现的肠出血症状与华法林或非甾体抗炎药的联合治疗有关。接受抗血管生成剂、非甾体抗炎药、皮质类固醇和/或基于紫杉烷的化疗或既往有消化性溃疡或憩室疾病病史的患者接受厄诺替尼治疗的风险较高。抗凝剂如华法林或其他香豆素衍生物的患者应定期监测凝血酶原时间。在出现肠穿孔的患者中建议终止厄诺替尼的治疗。
国际标准化比值和潜在出血
有些情况下，与华法林联合用药，会导致国际标准化比值（INR）升高以及罕见的出血事件报告：包括胃肠道和非肠道出血在内
眼部疾病：
报道有使用厄诺替尼后出现角膜穿孔和溃疡发生的概率。此外，还报道有其他眼部疾病发病的概率，如睫毛生长异常、角化病、角膜炎等。如果眼部情况恶化，患者出现急性眼痛，建议中断或终止厄诺替尼治疗。
大疱性和剥脱性皮肤疾病：
在一些接受厄诺替尼治疗的患者中有报告发生史-约综合征（Stevens-Johnson）/中毒性表皮坏死，如大疱、水泡和剥脱性皮肤，有些患者死亡。如果病情严重，应终止治疗。
致癌作用、诱变作用、生育能力受损
厄诺替尼尚未进行致癌性测试。据动物研究报告，厄诺替尼可透过胎盘，具有胎儿毒性，但不致突变、畸变、畸形，也不损害生育能力。建议有生育能力的妇女在接受厄诺替尼治疗时避免怀孕。
六 相互作用：
因子 | 影响 | 机理 | 管理 |
有效的CYP3A4诱导剂（如苯妥英钠、卡马西平、奈韦拉平、利福平、巴比妥酸盐或贯叶连翘等） | 降低厄诺替尼血浆浓度 和降低疗效 | 影响细胞色素CYP3A4酶，提高厄诺替尼的代谢 | 避免前、后、同时服用 |
有效的CYP3A4土CYP1A2抑制剂（如地尔硫卓、利托那韦、酮康唑红霉素、蛋白酶抑制剂、环丙沙星、葡萄柚汁等） | 提高厄诺替尼血浆浓度和提高厄诺替尼毒性 | 影响细胞色素CYP3A4酶，降低厄诺替尼的代谢 | 避免前、后、同时服用，减少厄诺替尼的剂量与严重的毒性 |
华法林纳片 | 提高抗凝作用 | 未知 | 小心密切监控血浆凝血酶原时间比值 |
酶抑制药 | 降低厄诺替尼血药峰值浓度和血液浓度-曲线下面积（吸收程度） | 通过提高酸碱度pH值，降低厄诺替尼的溶解度 | 避免前、后、同时伴随使用；改用抗酸剂作为替代（服用厄诺替尼前、后2小时以上） |
吸烟 | 通过提高厄诺替尼的代谢率从而降低其整体吸收量（ 50 - 60 %） | 鼓励戒烟 |
七 不良反应
器官部位 | 副作用 |
皮肤 | 皮疹/痤疮（75%）（3级或4-9%） |
瘙痒（13%）干性皮肤（12%） | |
胃肠道 | 胃肠道腹泻（54%）/3级或4-6% 恶心、呕吐（33%） 口腔炎（17%） 厌食症（52%） 胃肠道出血（2%） 腹痛（11%） |
肺 | 肺间质性肺病（1%） 呼吸困难、咳嗽（41%） |
身体 | 全身感染（24%） 疲劳（52%） |
肝脏 | 肝酶升高（2-4级） 高胆红素血症（轻度） |
眼睛 | 眼结膜炎（12%） 干眼症（12%） 角膜糜烂（罕见） |
厄诺替尼相关的最常见的副作用是痤疮样皮疹腹泻。6%和1%的患者因皮疹和腹泻分别需要减少剂量；同时，另外在厄诺替尼治疗的研究中，每种不良反应都导致1%患者中断参与临床实验。
腹泻通常是自限性的或对洛哌丁有良好的治疗作用，并且在大多数接受持续治疗的患者中没有恶化。腹泻的中位数是12天。皮疹发生在面部和上躯干是典型的症状，其特征是有成簇的单形脓疱病变；组织学检查显示皮肤组织中性粒细胞浸润，特别是漏斗状毛囊部分。皮疹的发病时间中位数是8天，最集中发生在第二周；尽管继续服用厄诺替尼，皮疹通常会自行减弱（在某些患者中，到第4周）。用类视黄醇、维生素A或D或类固醇治疗皮疹一般不会缩短病程。然而，米诺环素或局部磺胺嘧啶银治疗被认为是有帮助的。
肝功能检测异常
（包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和胆红素升高）。这些升高主要是暂时的或与肝转移有关。
临床研究报告了罕见的胃肠道出血病例，一些与华法林联合用药有关，一些与非甾体抗炎药联合用药有关。建议对伴用华法林（或香豆素衍生物）和厄诺替尼治疗的患者定期监测凝血酶原时间或国际标准化比值。
八 适应证及应用
适用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗
厄诺替尼被认为是治疗局部晚期或至少在经过一次化疗后出现进展的转移性非小细胞肺癌的单一疗法，
过量用药
健康受试者单次口服剂量可达1000毫克，癌症患者单次口服剂量可达1600毫克。然而，根据报告的数据，超过推荐剂量服用可能发生不可接受的严重不良反应（如腹泻、皮疹和肝转氨酶升高）。
九 用法用量
非小细胞肺癌
厄诺替尼的每日推荐剂量是150毫克，至少在进食前1小时或进食后两小时服用。治疗应持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。当需要减少剂量时，厄诺替尼的剂量应按照每次50毫克减少。没有证据表明出现疾病进展后继续服用厄诺替尼治疗是有益的。
剂量调整
腹泻和皮疹：腹泻通常可以用洛哌丁胺治疗。对洛哌丁无反应或脱水的严重腹泻患者，应暂停或减量服用厄诺替尼。
严重皮肤反应的患者也可能需要减少剂量或暂时中断服用厄诺替尼治疗。
间质性肺病（ILD）：对出现急性发作的新的进行性肺症状（如呼吸困难、咳嗽或发烧）的患者，应暂停使用厄诺替尼。如果确诊为间质性肺病（ILD），应停用厄诺替尼，并采取适当的治疗措施。
胃肠道出血：应停止服用厄诺替尼。
肾损害剂量：肾功能不明显。肾功能受损患者无临床资料。
肝损害剂量：由于厄诺替尼经过肝代谢和胆汁排泄，对肝损害患者应谨慎使用。如果出现肝功能异常，应考虑减少剂量或中断厄诺替尼治疗。
在定期的复检中，如果总胆红素大于正常的3倍和/或转氨酶大于正常的5倍，则应暂停或中断服用厄诺替尼。
在对于肝指标异常的患者的定期复检中，如果总胆红素增加一倍和/或转氨酶增加三倍，则做暂停或中断服用厄诺替尼处理。
眼部疾病：如果患者出现急性/恶化的眼部疾病，如眼部疼痛，应中断或停止使用厄诺替尼治疗。
老年人剂量：无需调整。
儿童：安全性和疗效尚未确定。
妊娠和母乳喂养
（D类妊娠）
厄诺替尼可透过胎盘，在动物研究中显示对胎儿有毒性。建议有生育能力的妇女在接受厄诺替尼治疗时避免怀孕。在治疗期间和完成治疗后至少2周，应使用适当的避孕方法。目前尚不清楚厄诺替尼是否在母乳中有残留。由于许多药物都在母乳中有残留，而且还没有研究厄诺替尼对婴儿的影响，因此应建议妇女在接受厄诺替尼治疗时不要母乳喂养。
十 特别注意事项
厄诺替尼禁止用于对厄诺替尼或其任何成分有严重过敏反应的患者。应避免同时使用厄诺替尼和细胞色素P-450（cyp）同工酶3A4（如GM利福平、利福平、利福平、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、贯叶连翘）的有效诱导剂。口服抗凝剂的患者在开始、修改或停止服用厄诺替尼剂量时应密切监测。
患者信息
如果出现以下症状或体征，患者应就医
严重或持续腹泻、恶心、厌食或呕吐
出现或恶化不明原因的呼吸短促或咳嗽
-眼睛不适
-皮疹的发生或恶化
十一 产品包装
厄诺替尼150mg 30粒/板的盒装
十二 存储
储存温度不超过30°C。
参考文献：
1 .2006/2007年修订的安大略癌症护理处方集
2.2009年5月修订的安大略癌症护理处方集
3. 2009年4月修订的加拿大BC癌症中心癌症药物手册
印度注册商标：
NATCO制药有限公司
注册办公地址：印度海得拉巴Banjara Hills二路Natco大厦，邮编500- 034。
2014年5月1日修订
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