印度代购色瑞替尼 诺萨克 塞瑞替尼、赛立替尼Ceritinib Noxalk 150mg 色瑞替尼150毫克 90粒/盒 印度Natco制药中印大健康

【商品名】诺萨克 塞瑞替尼、色瑞替尼、赛立替尼

【通用名】ceritinib

【商品名/商标】Noxalk

【规格】150mg*90粒

【性状】本品内容物为白色至类白色粉末。

【生产厂家】印度NATCO制药

【适应证和用途】SPEXIB是一种激酶抑制剂适用为对克唑替尼[crizotinib]治疗后已进展或不能耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）-阳性转移非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。这个是一种是在根据肿瘤反应率和反应时间在加速批准下被批准的。尚未确定生存或疾病-相关症状改善。可能依验证性试验临床获益证实和描述情况而确定继续批准这个适应证。

【用法用量】每日一次，每次450mg，每天在同一时间口服给药，药物应与食物同时服用。只要观察到临床效益，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果忘记服药，且距下次服药时间间隔12小时以上是，患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。

【不良反应】下列药物不良反应反映的是925例接受每日一次空腹口服750mg剂量治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者塞瑞替尼的暴露情况，这些患者来自7项临床研究，包括2项随机、阳性对照的III期研究[A2301(ASCEND-4)和A2303(ASCEND-5)]。塞瑞替尼750mg空腹给药的中位暴露时间为44.9周(范围：0.1~200.1周)。62.2%患者发生了剂量下调，74.8%患者发生了给药中断。导致永久终止本品治疗的不良事件发生率为12.1%。导致终止本品治疗的最常见不良事件(AE)(>0.5%)为感染性肺炎(0.6%)和呼吸衰竭(0.6%)。750mg空腹给予赞可达(塞瑞替尼胶囊)治疗的患者中发生率≥10%的药物相关不良反应(ADRs)包括腹泻、恶心、呕吐、肝脏实验室检查异常、疲劳、腹痛、食欲下降、体重减轻、便秘、血肌酐升高、皮疹、贫血和食管疾病。750mg空腹给予本品治疗的患者中发生率≥5%的3/4级ADR包括肝脏实验室检查异常、疲劳、呕吐、高血糖、恶心及腹泻。一项在既往接受过治疗和既往未接受过治疗的ALK-阳性NSCLC患者进行的剂量优化研究A2112(ASCEND-8)中，评估了伴低脂肪餐每日口服给予塞瑞替尼450mg或600mg相对于空腹给予750mg的全身暴露量、有效性和安全性。结果显示，除了后面描述的胃肠道不良反应外，与食物同服本品450mg(N=89)总体安全性特征与空腹给药本品750mg(N=90)相符，同时达到可比的稳态暴露量。相比750mg空腹给药(腹泻76%，恶心50%，呕吐56%，12%报告了3/4级不良反应)，与食物同服本品450mg患者的胃肠道药物不良反应发生率和严重程度降低(腹泻56%，恶心45%，呕吐35%，1.1%报告了3/4级不良反应)。随餐服用本品450mg患者有10%发生了至少1次需要剂量下调的不良事件，有42%发生了至少1次需要中断给药的不良事件。因任何原因首次剂量下调的中位时间为8周。

【禁忌】对本品任何活性成分或辅料过敏的患者禁用赞可达(塞瑞替尼胶囊)。

【药物相互作用】可能会增加本品血浆浓度的药物：强效CYP3A抑制剂：与单独接受本品治疗相比，健康受试者空腹服用450mg本品联合酮康唑(每次200mg，每日两次，共14天)，一种强CYP3A/P-gp抑制剂，导致本品AUCinf和Cmax分别升高了2.9倍和1.2倍。通过模拟预测显示，联合服用降低剂量的本品和酮康唑(200mg，每日两次)14天，达到稳态后本品的AUC和单独服用本品的稳态AUC相似。应避免本品治疗期间，同时使用强效CYP3A抑制剂。如果同时使用强效CYP3A抑制剂(包括但不限于利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、奈法唑酮)无法避免，则应将本品的剂量减少约三分之一，并近似为150mg剂量规格的倍数。当停止给予CYP3A抑制剂后，恢复使用强CYP3A抑制剂之前的给药剂量。P-gp抑制剂：体外研究数据显示，本品是外排型转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的底物。如果本品与抑制P-gp的药物联合使用，可能导致本品浓度升高。联合使用P-gp抑制剂时应谨慎，并小心监测不良反应。可能会降低本品血浆浓度的药物：强效CYP3A和P-gp诱导剂。与单独接受本品治疗相比，健康受试者空腹服用750mg单剂量本品联合利福平(每日600mg，共14天)，一种强效CYP3A/P-gp诱导剂，导致本品AUCinf和Cmax分别降低了70%和44%。本品和强效CYP3A/P-gp诱导剂联合用药可降低本品的血浆浓度。应避免同时使用强效CYP3A诱导剂；包括但不限于，卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布丁、利福平、圣约翰草提取物(贯叶连翘)。联合使用P-gp诱导剂时应谨慎。影响胃pH值的药物：抑制胃酸药物(如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、抗酸药)可能改变本品的溶解度，并降低其生物利用度，因为本品的溶解度具有pH值依赖性，当体外pH值升高时，其溶解度降低。在一项健康受试者(N=22)的药物相互作用研究中，空腹服用单剂750mg塞瑞替尼合用每日40mg埃索美拉唑(一种质子泵抑制剂)连续给药6日降低了塞瑞替尼的暴露量(AUCinf和Cmax分别下降了76%和79%)。然而，在研究X2101患者亚组中，空腹条件下单剂750mg塞瑞替尼合用6天质子泵抑制剂对塞瑞替尼暴露量的影响小于健康受试者，表现为AUC(90%CI)下降了30%(0%，52%)，以及Cmax(90%CI)下降了25%(5%，41%)，并且在每日一次塞瑞替尼给药达稳态后对塞瑞替尼的暴露量的影响无临床意义。另3项临床研究的亚组分析(N>400)进一步证实了上述结果，使用和未使用质子泵抑制剂的患者具有相似的稳态暴露量以及相似的临床疗效和安全性。血浆浓度可能受本品影响的药物：CYP3A和CYP2C9底物。体外研究数据显示，赞可达(塞瑞替尼胶囊)竞争性抑制CYP3A底物咪达唑仑及CYP2C9底物双氯芬酸的代谢。并观察到对CYP3A的抑制具有时间依赖性。空腹服用每日750mg的本品，其稳态Cmax值可能大于CYP3A和CYP2C9的Ki值，说明临床上使用的一定浓度的本品可抑制由这些酶代谢的其它药物的清除。同时使用主要由CYP3A和CYP2C9代谢的药物时，可能需要减少本品的给药剂量。应避免同时给予本品和窄治疗指数的CYP3A底物(如阿司咪唑、西沙比利、环孢素、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、他克莫司、阿芬太尼和西罗莫司)及窄治疗指数的CYP2C9底物(如苯妥英和华法林)。CYP2A6和CYP2E1底物：基于体外研究数据，本品在临床给药浓度下还可抑制CYP2A6和CYP2E1。因此，本品和主要由这些酶代谢的药物同时使用，可能增加这些药物的血浆浓度。与CYP2A6和CYP2E1底物同时使用时应谨慎，并小心监测可能发生的不良反应。也不能完全排除诱导除CYP3A4之外的其它PXR调节酶的风险。和口服避孕药同时使用可能会降低药物效果。转运蛋白底物类药物：体外研究数据表明，临床相关浓度的本品不抑制外排型转运蛋白BCRP,P-gp或MRP2、肝摄取转运蛋白OATP1B1或OATP1B3、肾有机阴离子摄取转运蛋白OAT1和OAT3、或有机阳离子摄取转运蛋白OCT1或OCT2。因此，并不太可能出现由于本品抑制这些转运蛋白底物而造成的药物之间的相互作用。药效学相互作用：有临床研究报告使用本品的患者出现QT延长。因此，存在或可能出现QT间期延长风险的患者应谨慎使用本品，包括服用抗心律失常药物的患者，如一类抗心律失常药物(奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等)，或三类抗心律失常药物(如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特)，或其它可能导致QT间期延长的药物，如阿司咪唑、多潘立酮、氟哌利多、氯喹、卤泛曲林、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、西沙必利和莫西沙星。联合使用这些药物时需监测QT间期。与食物/饮料的相互作用：本品应与食物同服。食物可增加本品的生物利用度。应告知患者避免进食葡萄柚和葡萄柚汁，因为这些食物可抑制肠壁CYP3A，并可能增加本品的生物利用度。

【孕妇及哺乳期妇女用药】育龄期女性：育龄期女性在服用本品期间直至终止治疗后6个月应采取高度有效的避孕措施。妊娠：孕妇使用本品的数据较为有限。基于动物研究及其作用机制，当孕妇服用本品时，可能对胎儿造成伤害[见【药理毒理】]。孕妇中使用本品的可用数据有限，不足以提供相关风险信息。在大鼠和家兔的器官发生期给予塞瑞替尼，当母体的血浆暴露低于人体推荐剂量时，可导致大鼠和家兔的骨骼异常增多。应告知孕妇本品对胎儿的潜在危害。如患者的病情并非一定需要使用本品，应在妊娠期避免使用本品。哺乳：尚不清楚人乳汁中是否存在塞瑞替尼或其代谢物、塞瑞替尼对母乳喂养婴儿的影响或者其对母乳分泌的影响。由于潜在的严重不良反应，包括胃肠道不良反应、肝毒性、非感染性肺炎、心动过缓与胰腺炎，应充分考虑哺乳对孩子的益处和赞可达(塞瑞替尼胶囊)治疗对女性患者的益处，决定是否停止哺乳或停止本品治疗。生育力：未针对塞瑞替尼对生育力的潜在影响进行正式的临床前研究。本品导致男性和女性不孕的潜在风险尚不清楚。

【老年患者用药】基于目前有限的相关安全性和有效性数据，65岁及以上的患者使用本品无需进行剂量调整。无85岁及以上患者的相关用药数据。

【儿童用药】尚未确认18岁以下儿童和青少年使用赞可达(塞瑞替尼胶囊)的安全性和有效性。目前无相关数据。

【药理毒理】药理作用：塞瑞替尼为激酶抑制剂。生物化学或细胞试验结果显示，在临床相关浓度下，塞瑞替尼的抑制靶点包括ALK、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)、胰岛素受体(InsR)和ROS1。在上述靶点中，塞瑞替尼对ALK的抑制活性最强。在体内、体外试验中，塞瑞替尼抑制ALK自身磷酸化、ALK介导的下游信号蛋白STAT3的磷酸化以及ALK依赖的癌细胞的增殖。塞瑞替尼可抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的细胞系的体外增殖，可剂量依赖性地抑制EML4-ALK阳性非小细胞肺癌细胞的小鼠和大鼠异种移植瘤的生长。在临床相关浓度范围，塞瑞替尼可剂量依赖性抑制对克唑替尼(Crizotinib)耐药的EML4-ALK阳性非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤的生长。毒理研究：一般毒性：在非临床动物模型中，毒性靶器官包括但不限于：胰腺、胆胰管/胆管、胃肠道及肝脏。在大鼠中，当暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的1.5倍时，可见胰腺局灶性腺泡细胞萎缩；当暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的5%及以上时，可见胆胰管及胆管坏死。在猴中，暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的0.5倍及以上时，可见胆管炎及空泡化。当猴体内暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的0.5倍时，高发十二指肠微小坏死及出血；当大鼠体内暴露量与临床推荐剂量的暴露相似时，也可见上述毒性反应。遗传毒性：Ames试验表明塞瑞替尼不是一种潜在的诱变剂，在体外培养的人外周血淋巴细胞中进行的染色体畸变分析中观察到多倍体，未显示致结构上的染色体畸变的可能性。采用培养的人外周血淋巴细胞进行的微核试验结果为阴性。体内大鼠微核试验显示，任何剂量的塞瑞替尼口服给药后对大鼠骨髓无不良的染色体影响。生殖毒性：在猴和大鼠一般毒性试验中，当暴露量分别为人体推荐剂量的暴露量的0.5或1.5倍(根据人体推荐剂量的AUC计)时，雄性或雌性动物生殖器官未见不良影响。塞瑞替尼的生育力和早期胚胎毒性研究尚未开展。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，在器官形成期每日给予塞瑞替尼50mg/kg(低于人体推荐剂量时AUC的0.5倍)，可见剂量相关的骨骼异常，包括骨化延迟和骨骼变异。妊娠兔在器官形成期每日给予塞瑞替尼2mg/kg(约为人体推荐剂量时AUC的0.015倍)及以上剂量，可见剂量相关的骨骼异常，包括骨化不全。当剂量≥10mg/kg/日(约为人体推荐剂量时AUC的0.13倍)时，试验动物可见低发生率的内脏异常，包括胆囊及食管后锁骨下动脉缺失或错位。当剂量≥30mg/kg时，试验动物可出现母体毒性和流产。此外，50mg/kg剂量时，可见死胎。致癌性：塞瑞替尼尚未开展致癌性试验。

【药代动力学】吸收：空腹条件下，患者单次口服本品后，约在4~6小时达到血浆峰浓度(Cmax)，曲线下面积(AUC)及Cmax在50~750mg的剂量范围内与剂量成正比。尚未确定本品的绝对生物利用度。空腹条件下，本品750mg每日1次口服给药，约15日后达到稳态，3周后几何平均蓄积率为6.2。50~750mg剂量每日1次重复给药，全身暴露以大于剂量比例的方式增加。食物的影响：与食物同服时，本品的全身暴露增加。一项在接受500mg单剂给药的健康受试者中进行的食物影响研究显示，与空腹状态相比，高脂肪餐(约含1000卡路里及58克脂肪)可使本品的AUC及Cmax分别升高73%及41%，低脂肪餐(约含330卡路里及9克脂肪)可使本品的AUC及Cmax分别升高58%及43%。在一项比较本品随餐(大约100至500卡路里和1.5至15克脂肪)每日450mg或600mg相对于空腹状态每日750mg的剂量优化研究A2112(ASCEND8)中，450mg随餐组(N=36)稳态时观察到的全身暴露与750mg空腹组(N=31)没有有临床意义的差异，稳态AUC和Cmax仅有小幅增加，AUC(90%CI)增加4%(-13%,24%)和Cmax(90%CI)增加3%(-14%,22%)。相反，与750mg空腹组(N=31)相比，600mg随餐组(N=30)的稳态AUC(90%CI)和Cmax(90%CI)分别增加24%(3%,49%)和25%(4%,49%)。本品的最大推荐剂量为每天一次随餐口服450mg。分布：在体外，约97%的塞瑞替尼与人血浆蛋白结合，且在50ng/ml至10,000ng/ml范围内其血浆蛋白结合率不随浓度改变而变化。本品750mg剂量空腹单次给药后，患者的表观分布容积(Vd/F)为4230L。和血浆相比，塞瑞替尼在红细胞的分布略多，体外平均血液/血浆浓度比为1.35。体外研究表明本品是P-糖蛋白(P-gp)而不是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)或多耐药蛋白2(MRP2)的底物。本品的体外表观被动渗透率较低。大鼠动物实验显示本品可穿过完整的血脑屏障，脑/血液浓度(AUCinf)比约为15%。尚无人体脑/血液浓度比的相关数据。生物转化/代谢：体外研究表明，CYP3A酶为主要参与本品代谢和清除的酶。患者空腹口服750mg单剂量的放射性标记的塞瑞替尼后，塞瑞替尼是人体血浆中的主要成分(82%)。血浆中共检测到11种代谢产物，浓度均较低，每种代谢产物的AUC与血浆总放射性AUC之比均<2.3%。以健康受试者为研究对象的临床试验显示，本品的主要生物转化途径包括单加氧化、O-去烷基化和N-甲酰化。针对主要生物转化产物所进行的次级生物转化途径包括葡萄糖醛酸结合反应和脱氢作用。此外还观察到一个硫醇基添加至O-去烷基化的塞瑞替尼。消除：空腹条件下单次口服400~750mg本品，几何平均表观血浆终末半衰期(T1/2)为31~41小时。口服日剂量为750毫克的塞瑞替尼达稳态后，其几何平均表观清除率(CL/F)(33.2升/小时)低于单次口服剂量为750毫克的塞瑞替尼的清除率(88.5升/小时)，说明塞瑞替尼显示出随时间非线性的药代动力学。塞瑞替尼及其代谢产物的主要排泄途径为粪便。空腹条件下单次口服750mg放射性标记的塞瑞替尼后，91%的给药剂量可在粪便中回收(68%为母体化合物原形)，而1.3%的给药剂量可在尿中回收。特殊人群：年龄、性别和人种的影响：群体药代动力学分析显示，年龄、性别和人种对本品暴露不会产生具有临床意义的影响。肝损害患者：与肝功能正常的健康受试者相比较，重度(Child-Pugh C)肝损伤患者空腹单次口服本品750mg后塞瑞替尼的几何平均全身暴露量(AUCinf)增加66%，非结合塞瑞替尼AUCinf 增加108%。轻度(Child-Pugh A)至中度(Child-Pugh B)肝损伤受试者的塞瑞替尼总暴露量和非结合全身暴露量与肝功能正常的健康受试者相似。肾损害患者：本品尚未在肾损害患者中开展研究。然而，现有数据显示，本品极少通过肾脏进行消除(仅占单次口服给药剂量的1.3%)。一项对345例轻度肾损害患者(60≤CLcr<90mL/min)、82例中度肾损害患者(30≤CLcr<60mL/min)和546例肾功能正常患者(≥90mL/min)的群体药代动力学分析显示，轻度和中度肾损害患者中的赞可达(塞瑞替尼胶囊)暴露与肾功能正常患者相似。该临床试验未纳入重度肾损害患者(CLcr<30mL/min)。心脏电生理：在7项临床研究中评估了本品导致OT间期延长的可能性。在925例接受本品750mg每日一次空腹给药的的患者中，采集了单次给药后及稳态时的系列心电图数据，以评价本品对QT间期的影响。对心电图数据的中心分析显示，12例(1.3%)患者新发QTc>500ms。58例(6.3%)患者的QTc相对基线延长>60ms。基于一项全球III期研究(研究A2301)平均稳态浓度下的QTc数据进行的集中趋势分析显示，空腹条件下本品750 mg剂量，QTc双侧90% CI上限为15.3ms。一项药代动力学/药效学分析表明本品所致QTc延长呈浓度依赖性。

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